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先端医学総合研究センター
Advanced Medical Research Center

■センター概要
生物医学研究の目標は,ヒトの病気を生じさせる生物学的メカニズムを解析し,そこで得られた情報を利用して,病気の新しい診断法,予防法,治療法を開発することにある。過去20年間のこの分野の急激かつ継続的な進歩の背景には,新しい分子医学的技術と,基礎的生理学や細胞生物学に関する新たな情報との結びつきがある。
日本大学医学部では学部創立70周年記念事業の一環として2000年4月に先端医学総合研究センターが設立された。2001年11月にはセンターを中心に先端医学講座が設置され,ここでは基礎と臨床の架け橋になるような常に臨床を視野に入れた診断,治療開発に関わる研究が積極的に行われている。先端医学講座は,平成19年4月より先端医学系となり7分野により構成されている。各部門ではこれまでに,私立大学学術高度化推進事業,科学研究費補助金のような公的研究費による助成を受け活発に研究活動を行っている。
先端医学総合研究センターでは,独自の知見に基づき,人の疾病の治療を目的に,遺伝子レベルでの個体差に合わせたテーラーメイド医療および癌,血液疾患,心血管病,腎臓病,免疫疾患,骨・筋肉疾患等難治性疾患に対し細胞,遺伝子治療の開発を行う「人の疾病に対する分子医療の確立」を共通テーマとし研究を推進している。主なプロジェクトは以下のとおりである。

(1)受容体異常の検索による受容体薬の開発への展開
(2)これまで確立されたゲノム診断技術による遺伝子解析から患者を層別化しテーラーメイド医療の実現化
(3)免疫グロブリン受容体を中心にした免疫機構の解明及びマスト細胞の分子的な活性化制御を中心に免疫・アレルギー疾患の新しい根本的な分子治療の開発への展開
(4)遺伝子治療のベクターとして幹細胞を用い,薬物療法が困難な虚血性疾患,腎臓病,骨・筋肉疾患に対し低浸襲で高効率な細胞遺伝子治療の開発への展開
(5)脳機能障害のハイブリッド電子神経回路による制御・再建のための研究
(6)感染症の新たな診断,治療,予防法の確立などの研究

また他の研究機関との協力体制を積極的に進め,大学院講座として,本学の研究拠点として研究レベルの向上,若手研究者の育成を図っている。

■先端医学系の各分野について
1 分子細胞免疫・アレルギー学分野[Division of Molecular cell lmmunology and Allergology]
先進工業国におけるアレルギー疾患の有病率は今や30%を越えており,早急な対応が要求されている。本来は生体にとって無害であるスギ花粉や,ハウスダストなどの外来異物に対して,過剰に過敏に反応した結果,気道に炎症を起こすなどのアレルギーの病態は,環境に対する過剰な拒否反応と捉えることもできる。即ち,アレルギーは脳の産物としてヒトが自ら構築して来た物的,文化的(精神的)な環境に適応できないことを表わす文明病の側面を示している様にも見える。最近20〜30年間のアレルギー患者の急激な増加は,遺伝子のみで説明できないことは自明のことで,個体と環境との相互作用が重視されて来ており,遺伝子から個体に亘る統合的な探索が必須である。即ち我々の分野では,2001年発足以来,文部科学省ハイテク・リサーチ・センター整備事業の助成を受けアレルギーに関連する遺伝子の同定,発現制御機構の解明から,蛋白分子の同定,機能解析,細胞,臓器,個体へと組み上がって行く統合的な生体防御,応答機構の解明を目指している。アレルギーの背景にある機構は言うまでもなく免疫であるが,我々は抗体(免疫グロブリン)による液性免疫と細胞を繋ぐ免疫グロブリンレセプター(FcR)を中心に研究を展開しており,アレルギーの分類と概念の革新を迫っている。さらにアレルギー炎症の中心的な実効細胞であるマスト細胞(肥満細胞)の多彩な役割を追求し,本来の生理的な役割は感染防御のフロントラインを形成するものであることを分子的にも明らかにしている。またマスト細胞が関節リウマチや脳脊髄膜炎などの炎症,そして梗塞性疾患などにも重要な働きをしていることが解明されて来ており,我々の発表,論文からも関連研究分野は臨床各科に亘っていることが見てとれるはずである。IgEレセプター(FcεRI)を中心に,IgE・FcεRI-マスト細胞枢軸に沿ったアレルギー研究のメインストリームを担うとともに,IgAレセプター(Fc・R)の研究は粘膜免疫の重要な分野を占め,またマスト細胞のシグナル伝達機構の研究は,活性酸素(ROS)の役割を含めて,広く細胞の活性化機構の解明とその分子的制御に向けて,分子標的を明らかにしつつあり応用分野は広く深い。
実際,内科,外科,小児科,皮膚科,眼科,耳鼻科,産婦人科など各科と共同研究を展開し,さらに薬学部,工学部,農学部などの他学部の学生,大学院生や博士研究員も受け入れ,多角的に境界領域の研究を行っている。また企業との共同研究も積極的に進めて,産官学の効率良い連係を図っている。関連臨床各科の免疫アレルギー分野の診療についても,機動的で密接な連係を目指す。


2 細胞再生・移植医学分野[Division of Cell Regeneration and Transplantation]
細胞再生・移植医学分野では2001年発足以来,文部科学省ハイテク・リサーチ・センター整備事業の助成をうけて「常に臨床を見据えた基礎研究」を基本理念とし,難治性疾患に対する再生医療,遺伝子治療など次世代型医療の研究開発を行っている。現在,当分野では再生医学研究,遺伝子治療研究,臍帯血バンク運営といった3つの柱からなる体制のもと研究活動を進めている。

●再生医学研究
再生医療とは人体の細胞を最大限に利用することによって,機能不全に陥った組織や器官を修復,再生しようとする医学的な試みである。我々は成熟脂肪細胞を骨,筋肉,神経などに分化転換させる細胞培養技術を用いて,骨欠損などの疾患に対して自己皮下脂肪から骨組織を再生させる治療法の開発を生物資源学部と医学部整形外科と共同で進めている。またVEGFレセプターのシグナル伝達機構の解明などの血管再生に関する研究を精力的に行っている。臨床的には医学部血管外科,循環器内科と共同で下肢慢性虚血性疾患に対して,自己骨髄単核球移植による血管新生療法を実施し,その有効性を確認している。現在,高度先進医療の承認申請を厚生労働省に行っている。一方マウスES細胞を用いた腸管上皮幹細胞の分化誘導法や,腎尿路組織再生といった新規性の高い組織再生の可能性についても検討を行っている。

●遺伝子治療研究
遺伝子治療は病態に関係する遺伝子を標的にし,これを人為的に発現又は抑制することにより病態の改善を図ろうとする治療法である。我々はVEGFおよびHGF遺伝子による高効率血管新生遺伝子治療とそのデリバリー法の開発を行っています。また遺伝子の抑制として虚血性心疾患,進行性腎障害,ウイルス性疾患,悪性腫瘍に対してアンチセンスDNA,リボザイム,siRNAなどの核酸医薬を開発している。

●臍帯血バンクの運営
我々は日本にある臍帯血バンクの中でも最も規模の大きい東京臍帯血バンクを東京大学医科学研究所とともに構築し,臍帯血の調整保存,検査および供給を行っている。この事業は公的臍帯血バンク整備事業の一環として行われ厚生労働省の助成を受けている。また臍帯血を用いたより効率的な移植法の開発,血液細胞以外の細胞や組織を再生させるための基礎研究を行っている。

このように当分野の目指すものは,安全で簡便な再生医療,遺伝子治療の実現であります。この目標達成に向けて国内外を問わず,多くの研究者の方々に参加していただき,基礎的な研究成果を臨床に応用していくトランスレーショナル・リサーチを実践していきたいと考えています。


3 応用システム神経科学分野[Division of Applied System Neuroscience]
脳損傷による脳機能障害の克服はヒトの悲願のひとつである。近年,ヒトの脳内の神経回路網の一部を,柔らかい植込み電極と体内埋設型の刺激デバイスで刺激すると,従来は治療が困難であった多くの脳機能障害を劇的に制御・再建できることが明らかになってきた。このような治療法をDeep brain stimulation(DBS)と呼ぶ。本部門は,DBSの研究において世界屈指の歴史を持ち,これを保険適用とするまでに導いてきた。1979年に本邦で初めてDBSの研究に着手し,中枢性疼痛および不随意運動などへの応用において先駆的な成果をあげた。その結果,本部門は,世界的にDBSの研究を先導する役割を果たすようになっており,海外や国内の他大学から多数の研修者を受け入れるとともに,毎週のように見学者を迎えている。
DBSは,生体シグナルに合わせて作動制御を加える技術を確立することによって,入力・出力機能を併せ持つハイブリッド電子神経回路といえるまでに発展しようとしている。このような展開は,次の2つの面で革新的な分野を生み出しつつある。
(1)DBSの作動制御についての研究は,脳内の神経回路網の作動特性を直接的に検討することに他ならない。特に,DBSの効果についての脳機能イメージングによる分析は,その絶好の機会を提供する。これは,ヒトの脳機能についての研究にとって,まったく新しいアプローチである。
(2)脳損傷による脳機能障害は,欠損症状と呼ばれるように,単に個々の神経回路(サーキット)の機能欠損と考えられることが多いが,DBSは,その多くが実は神経回路網(ネットワーク)の機能失調であり,そこにバランスを取り戻すことこそ重要であることを明確にした。
本分野は,文部科学省産学連携研究推進事業の助成を受け,神経科学の諸分野から研究者を糾合して,脳機能障害のハイブリッド電子神経回路による制御・再建のための研究に取り組んでいる。2002年には,この分野の成果を集めて,第2回国際機能再建神経外科学会議を主催した。また,本部門は,他の神経科学の諸分野においても優れた成果をあげている。なかでも,サルの大脳皮質機能の基礎的研究とヒトの脳機能イメージングについては,文部科学省学術フロンティア推進事業の助成を受け,多くの先駆的な成果をあげている。2002年には,第8回国際ヒト脳機能マッピング会議を主催した。
本分野における研究成果は,脳内の神経回路網の作動特性について新しい視点をもたらすとともに,新しい脳機能制御・再建学の確立に結びつくと期待される。


4 探索医療・ゲノム疫学分野[Division of Genomic Epidemiology and Clinical Trials]
2000年にヒト全ゲノムの解読が行われ,医学においては,ゲノム情報に基づく遺伝子情報を互換させ,診断,治療及び疾患の予防に大きな役割を果たすべく期待される領域である。ゲノム配列の機能的な意義を明らかにし,新しいパーソナライズド(個々人に合わせた)医療の時代に向けた発見,複雑な病気へのSNP(単塩基多型)の応用などの面で,急速な進展が行われている。探索医療・ゲノム疫学分野は,近年進展の著しいゲノム,遺伝子医学を基礎とした探索的な臨床研究並びに治験を立案し,これを実施するために設けられた。この理念を踏まえ,本分野は4つの研究アプローチを推進,融合すべく研究をしている。

(1)オーダーメイド医療実現化への研究プロジェクト
Personalized Medicines,即ち個人個人に合った医療(オーダーメイド医療)はそれぞれの患者の病態を正確に捉えて副作用のない有効な治療薬(法)を提供する近未来医療である。この度,文科省が国家プロジェクトとして2003年度から5年間で約300億円が投入される「オーダーメイド医療の実現化プロジェクト」を開始した。東京大学医科学研究所を中心に,理化学研究所と患者から血液の提供を受ける国内8施設が協力機関として参加している。日本大学医学部附属病院においては2003年6月から本格的にプロジェクトが始動された。ヒトのゲノム(全遺伝情報)には,約30億の暗号文字が並んでおり,このうち99.9%は誰でも同じであるが,0.1%に違いがあると言われている。このわずかな違いが,薬が効くか効かないか,副作用が出るか出ないかなどの個人差を生じる。このような遺伝情報の個人差を把握して,患者にあった薬や治療法を確立するための重要なプロジェクトである。対象となる疾患は癌,糖尿病,心筋梗塞,脳血管障害など約45疾患であり,患者の同意を得た上で5年間かけて約30万人から血液を採取して遺伝子の本体DNAと血清を東京大学医科学研究所で凍結保存させ,理化学研究所においてこれらのサンプルから遺伝子を解析し,患者の病状や投薬による副作用の有無などの情報をデータベース化するものである。薬剤の副作用の克服は臨床医学においては重要な課題であり,この研究プロジェクトから蓄積されるデータは近い将来には日本大学の知的財産となり,これを基に将来の研究がより一層発展するものと確信している。

(2)医学情報システムの開発
ゲノム医科学を行うには,これまで前例のない程の大容量データを扱うことが必要となり,生物情報と情報工学(コンピューターサイエンス)を融合させた新たな学問領域,バイオインフォマティクスが必須となった。我々は,シーケンス・遺伝子発現・構造・化合物・医学的なデータと,情報の収集・解釈・配信に必要な情報技術資源など大容量データを適切に管理,分析できる研究法を,数万遺伝子を解析するマイクロアレーテクノロジー(GeneChip System)を用いて構築開発してきた。この研究手法を用い,癌研究や脳虚血病態についての新たな機能をもった遺伝子を発見し,研究成果を発表している。この技術の延長線上には,患者個人のゲノム情報と臨床情報を生面倫理に基ずき,安全かつ適正に保護する仕組作りにも応用され,新たな診断法や創薬シードの発見にもつながると期待されている。

(3)安定同位体化合物を用いた新規診断法の確立
疾病の診断及び予後判定などについて安定同位体(主に13C)で標識した化合物を生体に投与し,生体内で代謝された結果,呼気中に排出される13C標識二酸化炭素(13CO2)を測定することで生体内の代謝異常を検出できる。探索的医学研究として,本学倫理委員会承認のもとL-[1-13C]フェニルアラニン呼気テストによる肝硬変患者の経過観察を行い,肝硬変患者において,本呼気テストが,肝硬変患者の経過観察に有効性が高いことを確認した。この成果を踏まえ,薬物応答を評価する一つとして,標識安定同位体(13C,17O,18O,15Nなど)化合物を用いた非侵襲的呼気テストの応用を考案中である。初期治療時に副作用の定かでない薬物をいきなり投与し数日の経過を観察するのではなく,同じ薬物代謝酵素を用いる特定の標識薬物を投与し,経時的に呼気中の同位体排出率をみることで薬物代謝そのもの関係を研究できる。そして,薬物代謝酵素などの特定の物質に着目することで個別のゲノム情報と生体代謝機能の関係を客観化することが可能となり,ゲノム機能解析の新たな研究アプローチとして期待されている。

(4)再生医療のためのデバイス開発
新エネルギー・産業技術総合開発機構(NEDO)から“大学発事業創出実用化研究開発事業”「虚血性心疾患に対する細胞移植治療とそれに関わるデバイスの研究開発」の研究テーマ(斎藤穎研究代表者)に助成金が認められ,経済産業省(3,100万/年×3年間)から得られた研究費を基に,特許出願したデイバイスの開発とその再生医療への臨床応用に向けてさらなる研究を進めている。このカテーテルは心筋梗塞,虚血性心筋症の血管新生療法においてVEGFまたはHGF遺伝子,血管内皮前駆細胞を含んだ自家骨髄単核球の心筋への投与を経冠静脈的に注入できる低浸襲性心筋デリバリーカテーテルの開発である。


5 癌遺伝学分野[Division of Cancer Genetics]
本研究分野は,2005年9月14日より,医学部リサーチセンター内に設置された新規で癌遺伝学を柱に,癌を遺伝性疾患として捉え,その診断,治療,予防について研究する分野である。下記に示すとおり,2006年度より文部科学省私立大学学術研究高度化推進事業,学術フロンティア推進事業に採択された「癌感受性遺伝子探索,機能解析,標的評価,新規治療開発,臨床前試験を一環的に研究する拠点推進プロジェクト」の研究拠点として研究を推し進めるとともに,DNA修飾による癌発生,組織発生の研究,癌感受性遺伝子の研究,複雑な遺伝性因子の解明等に精力的取り組んでいる。
<学術フロンティアプロジェクト概要>
癌を含めた未だに治らない疾患の新規の予防,診断および治療法を開発することは医学研究の主眼である。ポストゲノム医学研究として遺伝子レベルでの病因解明が進み,癌においても多型情報等遺伝子多様性の解明を行うことにより,多因子性疾患の病因解明が試みられている。しかしこの分野の進展は,研究の発展上非常に重要ではあるが,その困難さゆえに遅れている。その理由の一つは,多因子性疾患の遺伝要因をヒト集団で直接研究するには,集団の不均一,個体の多様性,多数の材料収集,環境的因子の影響排除等,多くのハードルがあるためである。何らかのブレークスルーが必要とされる。研究代表者は早期より実験動物に着目し,マウス系統を用いた遺伝解析から癌感受性および耐性遺伝子を多数染色体上に位置決めし,同定してきた。実験動物では,環境的因子をコントロールでき,また遺伝的背景を均一化でき,体系的な遺伝解析が可能である。また,ヒトとマウスは遺伝子の数も,染色体上での遺伝子の位置も相似するので,マウスで得られた結果をヒトに適用し検証することが可能である。実際に,近年代表者はマウスの癌感受性遺伝子と相同なヒト遺伝子AuroraキナーゼA(AURKA)を同定し,ヒト癌サンプルを用いた相関解析を行い,さらにその発がん感受性に関与する機構の解明に成功した。この手法は,米国国立環境衛生研究所の2006年指針で特に強調された近年注目される分野である多因子性疾患感受性の解明に非常に有効であり,医学,癌,環境衛生研究の発展に大いに寄与する。本研究組織は,国内外の有数の癌関連遺伝子探索プロジェクトを推進する研究機関及びプロジェクトが連携し,癌感受性遺伝子と新規および既存の癌関連遺伝子との比較解析を行う。さらに共同研究組織と連携し遺伝子改変モデル等を作成,維持,交配し遺伝子機能の生体での解明を試みる。このことにより新規診断法,予防法,治療薬の体系化(ゲノム創薬),さらに遺伝子治療の開発を行うトランスレーショナルリサーチの拠点を開設する。これらの構想を実現するためには,遺伝子改変モデルを作成する施設を整備し,清浄で良好な環境下で飼育し,さらに臨床前試験を施行しうる飼育設備の整備が必要であるが,今回の構想では,既存施設との共同作業により,経済的,効率的な共同研究体による拠点化を図る。臨床前試験に関しては,医薬品試験基準を満たす既存の国内製薬企業との連携により企業内飼育施設と提携する。これにより事業を最小限にしたうえで,日本大学医学部リサーチセンター内に遺伝子探索・機能解析の拠点整備を進める。さらに,次世代の医療を担う大学院学生および若手研究者に研究と教育の場を提供し,人材育成を目指す。本研究は,最終的に診断治療法を開発し,市場化することで,国内産業の活性化,医学の発展に寄与することを目的とする。




 
 
 
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